A narrativa centra-se em duas linhas principais: o desenvolvimento pessoal de Dolittle e a luta coletiva pela preservação do meio ambiente. Dolittle, após ter perdido parte de sua confiança no primeiro filme, precisa reencontrar seu propósito ao perceber que sua habilidade de falar com os animais pode ter um impacto maior do que entretê-los — ela pode mobilizar ações em prol da conservação. Para isso, ele forma alianças inusitadas com criaturas do bosque, incluindo Rosie, uma urso mãe, e outro urso carismático que precisa reconectar-se com seu instinto paternal.